Fibrosis quística del páncreas y sus manifestaciones respiratorias (página 2)

Partes: 1, 2

5. Diagnóstico

(3,4,5,8,9,10) Clínico: Síntomas y Signos asociados con exacerbación de infección pulmonar en pacientes con FQ.

• Tos aumentada en frecuencia y duración.

• Producción aumentada de esputo.

• Cambios en el aspecto del esputo.

• Respiración acortada.

• Disminución de la tolerancia al ejercicio.

• Sensación congestión en el pecho.

• Aumento de la Frecuencia Respiratoria.

• Uso de músculos accesorios.

• Tiraje intercostal.

• Cambios a la auscultación torácica.

• Desmejora de la Función Pulmonar: Patrón obstructivo.

• Fiebre, leucocitosis.

• Pérdida de peso.

• Nuevos infiltrados en Rx de Tórax.

Existe además la signosintomatología de la esfera extra-respiratoria: Gastroenterológica y miscelánea:

• Deposición abundante grasosa y a veces fétida.

• Defecto en el crecimiento infantil.

• Impactación mucoide en apéndice.

• Obstrucción intestinal distal.

• Prolapso rectal.

• Intosuscepción.

• Cirrosis Hepática, Colelitiasis o Pancreatitis antes de los 30 años.

• Deficiencia de Vitaminas liposolubles.

• Piel salada.

• Deshidratación Hiponatrémica o Alcalosis metabólica en la infancia..

• Azoospermia o infertilidad.

• Ausencia congénita de Condustos Deferentes.

• Hipoproteinemia o Anasarca en la infancia.

• Historia familiar o sospecha de FQ:

Laboratorio: Electrolitos en sudor: Descrito por primera vez en 1959, este test permanece como el Standard de Oro para el diagnóstico de FQ. En FQ. Las concentraciones de Sodio o Cloro están aproximadamente en 60 mmol/l, pudiendo llegar a 70 o más en adolescentes y adultos. En individuos normales y portadores del gen FQ las concentraciones medias son de 30 mmol/l, es decir que sólo muestran ésta anomalía los individuos homocigotos. Este exámen junto a las manifestaciones clínicas características y una historia familiar positiva podría confirmar la sospecha.

Diagnóstico Diferencial de Niveles Elevados de electrolitos en Sudor: Positivos verdaderos:

• FQ.

• Mucopolisacaridosis.

• Hipotiroidismo.

• Insuficiencia Adrenal.

• Diabetes Insípida Vasopresino-resistente.

Falsos positivos:

• Malnutrición.

• Displasia Ectodérmica.

• Dermatitis Atópica.

• Infusión de Prostaglandina E1.

• Evaporación parcial de muestra.

• Error de cálculo.

Estudio Genotípico. Aunque pudiera aportar una importante evidencia, el genotipo por sí solo no puede establecer el diagnóstico o descartarlo de plano.

Se conocen al menos 500 mutaciones de la CFTR asociadas con FQ, pero sólo existen tests comercialmente disponibles para 70. Aunque esas 70 mutaciones pueden ser usadas para identificar más de un 90% de todos los genes FQ, puede darse el caso de no encontrar dos genes anormales o sólo uno (18% de casos) y no excluír el diagnóstico. Por otra parte, hay pacientes homocigotos para DF 508 que tienen concentraciones electrolíticas normales si hay una segunda mutación presente: 12553Q. En otros casos puede ser útil el test genético familiar. (8,11) Análisis del Semen: La Azoospermia Obstructiva constituye una fuerte evidencia de FQ. Esto debería ser confirmado por Biopsia testicular. En raros casos, sin embargo, pacientes con FQ y enfermedad pulmonar típica tienen recuentos espermáticos normales u Oligospermia.

Test de Función Pancreática Exocrina: La mayoría de los clínicos aceptan los signos y síntomas de malabsorción más una clara respuesta al tratamiento con enzimas pancreáticas como evidencia suficiente de Insuficiencia exocrina. El Standard de Oro en este caso como Intubación, aislamiento del ducto pancreático y análisis de secreción antes y después de estimulación con Secretina y Colecistoquinina, pueden ser necesarios para detectar anormalidades subyacentes.

Lavado Broncoalveolar:

Usualmente muestra un alto porcentaje de Neutrófilos ( Mayor o igual a 50% en pacientes con FQ, comparado al 3% en sujetos normales) y un elevado contaje absoluto de éstos. El LBA es innecesario como medida diagnóstica en pacientes con clínica respiratoria obvia, sin embargo en pacientes con presentación atípica es de utilidad.

Radiografía de Tórax: (10) En el adulto puede mostrar afectación predominante de los campos pulmonares superiores, pero al progresar la enfermedad los cambios se verán difusos. Existe evidencia radiológica de:

• Engrosamiento peribronquial.

• Bronquiectasias.

• Tapones mucosos.

• Bulas.

• Niveles hidroaéreos.

En la medida que la enfermedad progresa la Rx muestra:

• Signos compatibles con Fibrosis.

• Elongación de Arterias Pulmonares.

• Retracción de Hilios hacia los ápices.

• Linfadenopatía hiliar.

Función Pulmonar: Puede ser Normal o mostrar un Patrón Obstructivo o Mixto en los estadios finales de la enfermedad. Conforme la enfermedad progresa, la obstrucción se hace más generalizada disminuyendo:

• VEF1

• CFV

• VEF1/CVF

Por otra parte aparecen signos de atrapamiento aéreo, aumentando:

• VR

• CPT

El retroceso elástico del Pulmón suele conservarse y con la mayor frecuencia la capacidad de Difusión también se mantiene normal debido a:

• No hay cambios tipo Enfisema.

• La interfase alveolocapilar permanece relativamente conservada.

Los Gases Arteriales siempre muestran hipoxemia y la hipercapnia se ve tardíamente.

Screening Prenatal y de Portador: En aquellas familias en las cuales se sabe que puede transmitirse la FQ, el riesgo de concebir un niño con ésta es alto y en consecuencia, el diagnóstico prenatal sería lo deseable. En esos casos donde un miembro afectado puede ser examinado, la precisión diagnóstica está cercana al 100%. Se usan marcadores para detectar polimorfismos en el ADN, los cuales se comparan entre el paciente que padece FQ y el feto u otro miembro de la familia que haya heredado los cromosomas FQ o no.

Estudio Histopatológico:

Se aprecia un exudado mucoso denso llenando bronquios excesivamente cargados de Neutrófilos degenerativos. La mucosa bronquial muestra un número excesivo de células en copa y amontonamiento del epitelio metaplásico escamoso focalizado, cambios que representan respuestas inespecíficas a una inflamación crónica. Los cambios ciliares incluyen fracturas y modificación en la disposición de los microtúbulos.

La membrana basal del bronquio está engrosada e infiltrada por Linfocitos y Células Plasmáticas. El análisis de las glándulas bronquiales indica aumento en el volumen.

Las Bronquiectasias, la mayor anormalidad en el curso de la FQ, se caracterizan por ser vías aéreas ectásicas con paredes atróficas y con un infiltrado denso de Linfocitos, Células Plasmáticas y Macrófagos. La mucosas es denudada focalmente y reemplazada por una alta granulación vesicular rica en Macrófagos.

En la medida que pasa el tiempo, las vías aéreas terminan en grandes lesiones fibrocavitarias que colindan con la pleura visceral y son identificadas en las radiografías como quistes de paredes finas. Estos quistes son a menudo el residuo de la inflamación broncocéntrica, alargamiento, estenosis progresiva y mucoestasis que determinan un mecanismo valvular.

6. Diagnóstico diferencial

Depende del modo y la edad de presentación. En los pacientes pediátricos un 12% se presenta como Ileo meconial al nacer, lo cual es diagnóstico de FQ. Otras presentaciones pediátricas incluyen:

• Falla en el crecimiento.

• Bronquitis recurrente,

• Neumonía recurrente.

• Asma recurrente.

• Tos persistente.

En la presentación adulta los síntomas usualmente han estado presentes por años, pero muchas veces al ser moderados no son tomados en cuenta. El adulto puede presentar Asma, Bronquiectasias, Sinusitis, Insuficiencia pancreática (raro), Pancreatitis aguda, Colelitiasis o Infertilidad.

Otros diagnósticos según la afectación vista a los Rx incluyen:

• TBC.

• Espondilitis Anquilosante.

• Sarcoidosis.

• Fibrosis Pulmonar Idiopática, Ocupacional, Farmacoinducida.

• Enfermedades del Tejido Conectivo.

7. Complicaciones respiratorias y extra-respiratorias

Respiratorias:

• Infección Pulmonar.

• Sinusitis y Pólipos Nasales.

• Hemoptisis.

• Neumotórax.

• Falla Respiratoria/ Cor Pulmonar.

Extra-Respiratorias:

• Osteoartropatía hipertrófica.

• Insuficiencia Pancreática.

• Ileo meconial.

• Intosuscepción.

• Reflujo gastroesofágico.

• Ulcera péptica.

• Prolapso rectal.

• Enf. Hepatobiliar.

8. Manejo de las Complicaciones Respiratorias. (6) Objetivos del Tratamiento:

• Reducir la obstrucción de la vía aérea.

• Controlar la infección.

• Disminuir la inflamación.

• Mejorar el estado nutricional.

Medidas Farmacológicas: El uso regular de broncodilatadores está indicado en pacientes que tienen una mejora de su Función Pulmonar luego de la administración. Se ha establecido que entre un 50 y 60% de pacientes con FQ presentan hiperreactividad de la vía aérea. Es importante recordar que los B agonistas también tienen un efecto directo en la frecuencia de la motilidad ciliar, in vitro.

Existen reportes variables sobre los beneficios de la Teofilina, entre los que figuran: mejora en la contractilidad diafragmática en pacientes con atrapamiento de aire e hiperexpansión torácica y menor desaturación en horas nocturnas en pacientes con enfermedad severa. Los pacientes con FQ tienen aumentado el clearence de Teofilina.

En lo referente a los Anticolinérgicos, aunque se han visto efectos colaterales negativos para el paciente usando Atropina, como: disminución de la motilidad gastrointestinal y alteración de la viscosidad del moco, estos no han sido de importancia con el Bromuro de Ipratropium, que incluso produce mejora en la Función Pulmonar.

La efectividad del Cromoglicato disódico no ha sido demostrada en pacientes con FQ.

Los Corticosteroides inhalados aparecen como una alternativa razonable en pacientes con vías aéreas hiperreactivas y respuesta inflamatoria crónica. Agentes que alteran las propiedades del esputo.

En la FQ el esputo tiene aumentada su viscosidad debido a la presencia de glicoproteínas sulfatadas y ADN liberado por Neutrófilos muertos. Con la excepción de la Desoxirribonucleasa recombinante humana o Alfa Dornasa la cual se usa corrientemente, el uso de mucolíticos no ha demostrado ser efectivo en FQ.

La N-Acetilcisteína inhalada puede causar broncoespasmo y su uso por vía oral es controversial.

La Alfa Dornasa (Pulmozyme) fue recibida por el 40% del total de pacientes de EEUU en 1994, año de su disponibilidad, con efectos favorables.

Otras drogas diseñadas para este fín son la gelsolina y Timosina B4, que actúan sobre la Actina, todavía en ensayos clínicos.

Antibioticoterapia. Los antibióticos dirigidos contra S. Aureus y P. Aeruginosa, bacterias características de la FQ, se usan durante las exacerbaciones y también en forma más prolongada a fín de alargar los intervalos entre las mismas.

El tratamiento dura de 14 a 21 días junto a las otras medidas. La elección del antibiótico debe basarse en la identificación y sensibilidad comprobadas luego de aislar la bacteria de una muestra de cultivo de esputo. (Anexo 1) En cuanto a los antibióticos inhalados, se ha demostrado mejora en la Función Pulmonar y disminución en el tiempo de hospitalización cuando se usa Tobramicina en una dosis de 600 mg TID, e incluso en dosis menores hasta de 200 mg por nebulización.

Corticosteroides orales. Aunque los efectos adversos son importantes en tratamientos largos, los cursos cortos pueden atenuar la respuesta inflamatoria durante y después de la exacerbación.

AINES.

El Ibuprofen en altas concentraciones tiene gran actividad contra Neutrófilos, incluyendo inhibición de su migración y liberación de enzimas lisosomales. Pueden ser útiles en pacientes jóvenes con enfermedad moderada. También se ha mencionado al Piroxicam.

Fisioterapia Respiratoria. El tratamiento convencional de FQ incluye la remoción de secreciones purulentas del pulmón. El drenaje postural, los ejercicios de respiración profunda, tos dirigida, técnicas de espiración forzada y ejercicios aeróbicos se usan desde hace tiempo. El tipo óptimo de terapia depende del caso, pero decidir cuál es la más conveniente en general, es controversial.

Recientemente la atención se ha centrado en el uso de Presión Positiva Espiratoria, que aun cuando no mejora el clearence mucociliar logra que el paciente mantenga su producción de esputo en un nivel constante, sin aumento.

La alternativa actual se denomina Drenaje Autogénico y Ciclo Activo de Respiración que el paciente puede llevar a cabo sin depender de otra persona y usando ciertos aparatos como el Flutter, del cual ha quedado demostrado que ayuda a expulsar 4 veces más moco que la fisioterapia tradicional.

Ejercicio Aeróbico. Algunos médicos creen que el ejercicio regular puede ser un sustituto o complemento de la Fisioterapia Respiratoria. Aunque no existe evidencia de que un programa de ejercicio regular mejore la Función Pulmonar o reduzca la morbi-mortalidad, sí mejora el consumo máximo de Oxígeno, la tolerancia al ejercicio y el estado emocional del paciente, llegando incluso a reducir la frecuencia de exacerbaciones.

Manejo Nutricional. Estudios transversales retrospectivos contienen información que correlaciona buena nutrición con mejor función pulmonar y supervivencia. Los pacientes con FQ tienen a menudo una pobre ganancia de peso, retardo en el crecimiento, pubertad retrasada, debilidad muscular y deficiencia de vitaminas, minerales y ácidos grasos esenciales.

La terapia de reemplazo enzimático pancreático debe ser dada a los pacientes con FQ que tengan Insuficiencia Pancreática, antes de cada comida. La cantidad se determina en cada caso individual.

Recomendaciones dietéticas.

Geneterapia. FQ parece ser una excelente candidata para el tratamiento con Geneterapia. El ADN complementario (cADN) para la CFTR ha sido clonado con éxito y su introducción dentro de las células afectadas en cultivos, corrige los defectos a nivel del canal de Cloro, pero no los del canal de Sodio.

Varios sistemas de transferencia genética tanto virales como no virales, han sido desarrollados para la colocación CFTR cADN en las vías aéreas humanas a nivel de las células epìteliales.

Una vez que se ha establecido la terapia génica, el tratamiento no restaura la función de un tejido ya deteriorado por años de infección e inflamación, por esta razón la misma deberá ser usada relativamente temprano en el curso de la enfermedad para así lograr un mayor impacto.

Terapia Celular/Molecular. Estas terapias están aún en etapa de ensayo. Se intentó con gran expectativa el uso de Amilorida inhalada, un bloqueador del canal de Sodio, para modificar las características del moco, pero con pocos cambios clínicos favorables luego de su uso. Preliminarmente los trabajos con esta droga involucraron a pacientes con enfermedad relativamente avanzada, con infección e inflamación ya establecidas en la vía aérea, por lo que puede ser que el beneficio de ésta se aprecie si se usa precozmente.

Inmunoterapia. En vista de que es virtualmente imposible erradicar la P. aeruginosa una vez que la infección se ha establecido, la Inmunoterapia para prevenir la infección es una alternativa interesante. No obstante, los ensayos con vacunas dirigidas contra los lipopolisacáridos de la bacteria, han tenido resultados desfavorables y en algunos casos ha predispuesto a algunos pacientes a una enfermedad más severa una vez que ha ocurrido la infección.

La Inmunoterapia pasiva puede beneficiar a pacientes ya infectados, la administración de Ig standard a 100 mg/kg a pacientes con FQ en fase temprana de una exacerbación fue asociada a mejoría clínica y de función pulmonar, pero igual duración de la hospitalización.

La inmunización contra Virus es exitosa en pacientes con FQ. Tanto la vacuna contra el Sarampión como la vacunación contra Influenza disminuyen la incidencia de infección y subsecuente deterioro. También se recomienda vacunar contra H. influenza.

Antiproteasas. Se usan corrrientemente, la Alfa 1 Antitripsina y el SLPI (Inhibidor de la Proteasa Leucocitaria) nebulizados, para destruír la Elastasa, con algún éxito.

Pentoxifilina. Bloquea la acción del Factor de Necrosis Tumoral Alfa y la IL-1B, dos citoquinas macrófago derivadas que median la quimiotaxis y degranulación. Se usa en dosis de 1600 mg/d por 6 meses, manteniendo con su efectos niveles bajos de Elastasa en el esputo.

Acidos Grasos Omega 3. Las preparaciones en aceite de pescado poseen propiedades antiinflamatorias. Inhiben los Leucotrienos LTB4 y suprimen la IL y el FNT Alfa.

Tratamiento Quirúrgico de la FQ. Durante la década pasada el transplante de Pulmón se ha convertido en una opción terapéutica para pacientes con FQ en un estadio final de la enfermedad. El transplante doble de Pulmón es el procedimiento de elección, pero tiene algunos obstáculos para llegar al éxito final: los pacientes con FQ tienen una metabolización anormal de la Ciclosporina y su dosificación depende de una prueba terapéutica. Por otra parte la flora resistente de las vías aéreas superiores puede causar problemas en el post-operatorio mediato.

La supervivencia actual en grandes centros de transplantes en EEUU es de un 85% al 1er. Año y 67% al 2do. Año.

Las muertes durante los 6 primeros meses se deben fundamentalmente a infección y más tardíamente a Bronquiolitis Obliterativa.

Otras Complicaciones Respiratorias de la FQ y su Tratamiento.

(3,6) Sinusitis y Pólipos Nasales. La evidencia radiográfica de Sinusitis se encuentra en un 90% de los pacientes con FQ. Aparte de los Senos Frontal y Maxilares, las celdillas Etmoidales también están involucradas. El tratamiento es en base a Antibióticos. La Cirugía es raramente indicada y el drenaje previo al transplante es controversial.

Los Pólipos nasales tienen una incidencia de 10-25% en estos pacientes. Su etiología es desconocida. El tratamiento quirúrgico se asocia a 50-80% de recurrencia. Se tratan con Esteroides tópicos y Cromoglicato disódico.

Hemoptisis. Es inusual, ocurre en menos del 10% de pacientes adultos. Se estima que el 1% de pacientes con FQ muere por Hemoptisis masiva.

Se asocia o coincide con exacerbaciones atribuyéndose a un aumento de la presión sistémica de la circulación bronquial. No se sabe de que manera afecta al pronóstico pero se sabe que estos pacientes tienen una pobre función pulmonar. Se trata con Exploración broncoscópica y embolización de la arteria bronquial.

Neumotórax. Ocurre en el 8-23% de pacientes mayores con enfermedad severa. Es igual en hombres que en mujeres y el pulmón más afectado es el derecho. No afecta al pronóstico y actualmente se considera mortal en un 4%.

Se debe a la ruptura de bulas subpleurales. Tiene un 50 a 70% de posibilidades de recurrencia.

La decorticación parcial es el tratamiento más exitoso con un 95% de curación, en otros casos se opta por la Pleurodesis química.

Falla Respiratoria y Cor Pulmonar. La falla cardíaca derecha ocupa un 32% de casos y afecta al pronóstico, acortándolo en algunos casos a 8 meses de vida.

Se recomienda la Oxígenoterapia en pacientes con enfermedad obstructiva crónica que sean jóvenes porque:

• Reduce la mortalidad.

• Preserva la capacidad de ejercicio.

• Mejora la función neurológica.

Aspectos Psicosociales. (2) El diagnóstico de una enfermedad:

• Crónica.

• Progresiva.

• De costoso tratamiento.

• Finalmente fatal,

somete a una prueba considerable al paciente y a su familia. La atención se ha centrado en la transición de la edad pediátrica a la adulta, es decir la etapa adolescente del paciente con FQ, y allí se precisa de tratamiento y relación con personal sensibilizado al respecto.(2) Entre el paciente y su familia pueden desarrollarse actitudes como:

• Dependencia.

• Sobreprotección.

• Depresión.

• Rechazo.

• Intolerancia.

En la medida que el paciente crece, se enfrenta a situaciones como:

• Imposibilidad o Interrupción frecuente de su educación.

• Dificultades para cuidarse a sí mismo.

• Dificultades para obtención y financiamiento de atención especializada.

• Infertilidad.

• Desempleo.

• Alta probabilidad de muerte temprana.

Por éstas razones el paciente con FQ debe ser aceptado por su familia y si les es posible participen en programas de Centros o Fundaciones, por su papel en:

• Educación al paciente y su núcleo familiar.

• Disponibilidad de medicamentos.

• Tratamiento y control por especialistas.

• Orientación para el Consejo Genético.

• Acceso a laboratorio especializado.

• Ayuda financiera o logística para Fisioterapia Respiratoria.

• Acceso a terapéutica de descubrimiento reciente.

• Apoyo psicológico. (2)

Bibliografía consultada

• 1. Aitken, Moira L., Fiel, Stanley B. Cystic Fibrosis in: Disease-a-Month. January 1993.

• 2. Barbero, G. The Science and Humanity of Cystic Fibrosis. Curr Probl Pediatr. Dec. 1993.

• 3. Davis, Pamela . Cystic Fibrosis: State of the Art. Am J Respir Crit Care Med Vol 154 1996

• 4. Halliburton, Cory. Cystic Fibrosis Deaths in the United States from 1979 through 1991.

Arch Pediatr Adolesc Med. Vol 150, November 1996.

• 5. Orenstein, David. Cystic Fibrosis. Current Problems in Pediatrics. January 1993.

6. Ramsey, Bonnie. Management of Pulmonary Disease in Patients with Cystic Fibrosis. The New England Journal of Medicine. Volume 335. Number 3.July 1996.

7. Sabella, Camille. Fluoroquinolone Therapy in Pediatrics: Where We Stand. Clinical Pediatrics. August 1997.

• 8. Stern, Robert. The Diagnosis of Cystic Fibrosis. New Engl Jour Med. February 1997.

• 9. Wallis, C. Diagnosing Cystic Fibrosis: Blood, Sweat, and Tears. Arch Dis Child. 76-1997.

• 10.  Wood, B. Cystic Fibrosis: 1997. Radiology. Vol 204 Num 1. July 1997.

• 11.  Mickle, John E., Cutting, Garry. Genotype/Phenotype Relationship in Cystic Fibrosis.

The Medical Clinics of North America. Vol 84 Number 3 May 2000.

Anexo 1

Bacterias asociadas con exacerbaciones de infección pulmonar en pacientes con Fibrosis Quística y tratamiento antibiótico.

(6,7) Bacteria Antibiótico Endovenoso Antibiótico Oral S. aureus Cefalotina Dicloxacilina Vancomicina Amoxicilina + Ac. Clavulánico S. aureus + Ticarcilina/Ac. Clavulánico Cefixima H. influenzae + Gentamicina Amoxicilina + Ac. Clavulánico S. aureus + Ticarcilina/Ac. Clavulánico P. aeruginosa + Tobramicina P. aeruginosa Ticarcilina + Tobramicina Ciprofloxacina Ofloxacina P. aeruginosa + Ceftazidima + P. cepacia Ciprofloxacina P. cepacia Cloramfenicol TPM + SMX TMP + SMX.

 

 

Autor:

Dr. Mario Mendoza. Neumonólogo.

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